潘靈輝綜述
廣西醫科大學附屬腫瘤醫院麻醉科（廣西南寧市530021）
《醫學綜述》2005年第09期
摘要：
細胞因子在機體炎癥反應過程中起著關鍵的作用，根據細胞因子的特性可分為：促炎細胞因子和抗炎細胞因子；不同的細胞因子在炎癥反應中起到不同的作用，本文分別就促炎細胞因子、抗炎細胞因子在炎癥反應的作用進行綜述。
關鍵詞：細胞因子；炎癥；反應；
細胞因子在機體免疫應答過程中起著十分重要的作用。在某些疾病時，體內細胞因子及其受體表達可發生異常，與機體免疫功能低下或發生病理損傷有關。因此，重視對細胞因子及其受體的檢測，同時，研究細胞因子在炎癥反應中平衡是非常重要的，細胞因子(cytokine，CK)參與免疫反應和炎癥反應過程，是當前關于發病機制的研究熱點之一。根據CK在炎癥反應中的不同作用分為:促炎細胞因子和抗炎細胞因子。本文僅就此作一簡要綜述。
1、細胞核轉錄因子-κB（NF-κB）
細胞核轉錄因子NF-kB(nuclear transcriptionfactor-kB，NF-kB)是一類關鍵性的核轉錄因子，通常以同源或異源二聚體非活性形式存在于幾乎所有類型細胞的胞質，它與免疫細胞的活化、Ｔ和Ｂ淋巴細胞的發育、應激性反應、細胞凋亡等多種細胞活動有關。
許多因素可激活核轉錄因子NF-κＢ，使其從細胞質轉位于細胞核，與NF-κＢ反應性基因的κＢ位點結合并調控NF-κＢ反應性基因的轉錄。目前，已經知道，糖皮質激素對LPS誘發的肺損傷有抑制NF-κＢ的作用。從核轉錄因子NF-κＢ活化調節來分析，核因子NF-κＢ活化調控存在正、負反饋調節。如LPS等活化信號激活核因子NF-κＢ，增強TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、MIP-2、ICAM-1的轉錄，而TNF-α和IL-1、IL-8作為核因子NF-κＢ的細胞外刺激信號，再次激活核因子NF-κＢ，從而放大了初始的炎癥信號。近年來，有關核轉錄因子NF-κＢ活化的信號轉導機制，NF-κＢ對炎癥性分子轉錄的調控的研究表明：脂多糖（LPS）致急性肺損傷，可以導致大量的細胞炎前趨化因子、炎性介導細胞因子產生，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8以及趨勢細胞巨噬細胞炎性蛋白-1（MIP-1）、MIP-2以及細胞間粘附分子-1（ICAM-1）的表達增高，同時，所有這些表達均由于炎癥反應產生時，是激活NF-κＢ，將信息轉錄至細胞內的結果。但是，NF-κＢ活化在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）發病中的作用國外仍然存在爭議，一些研究報告認為：內毒素可致大鼠ALI與NFκＢ活化、腫瘤壞死因子（TNF-α）和細胞間粘附分子-1（ICAM-1）表達無關。
肺泡巨噬細胞是肺部啟動炎癥反應和介導細胞免疫與體液免疫的關鍵細胞，巨噬細胞過度分泌炎癥介質與細胞核因子NF-κＢ家族的活化有關。
研究結果表明，肺泡巨噬細胞可能是調整機械通氣致肺損傷（VILI）的主要致敏細胞。在ALI/ARDS早期病人，機械性牽張可導致中性粒細胞基質金屬蛋白-9（MMP-9）明顯升高，說明肺巨噬細胞在肺重塑過程中的重要作用。肺泡巨噬細胞在激活細胞核轉錄因子（NF-kB）過程中起重要作用，肺內NF-kB激活可導致免疫調節細胞因子和促炎介質持續增高表達，如TNF-α、C-X-C細胞因子和巨噬細胞促炎蛋白-2（MIP-2）水平明顯增高，加重肺損傷。說明肺損傷時肺泡巨噬細胞導致NF-kB的激活，有學者認為：對ALI/ARDS的通氣治療造成肺組織損傷，炎癥介質介導微循環系統以及肺微血管通透性增加，導致肺間質性、肺泡性水腫的結果。
2、細胞因子
2.1致炎細胞因子
目前研究表明，炎癥反應與一些細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8有密切的關系。
2.1.1白介素-1(interleukin-1，IL-1)
IL-1是一種能激活多種免疫和炎癥細胞的前炎性細胞因子，主要由單核/巨噬細胞、中性粒細胞和內皮細胞分泌。IL-1包括IL-1a和IL-1b，前者為分泌型，而后者則多與細胞結合。IL-1b能通過自分泌或旁分泌刺激其他CK和炎癥遞質的產生，誘發抗原遞呈細胞表面免疫分子的表達，為T淋巴細胞的活化提供第二信號，促進B細胞的增生、分化，介導免疫球蛋白的分泌，由此激活補體，增強細胞免疫和體液免疫介導的組織損傷過程，此外，IL-1b還能促進血管內皮-白細胞黏附分子的表達，趨化中性粒細胞等炎性細胞進入腸道病變部位，從而引起一系列炎癥反應和組織破壞，其細胞因子mRNA的表達與炎癥程度成正相關，可作為臨床上判斷疾病嚴重程度和療效的指標。在內毒素、細菌引起的炎癥反應中，IL-1的表達增高，IL-1引起嗜堿性粒細胞、中性粒細胞脫顆粒；引發細胞產生前列腺素、膠原酶等。促使T和B淋巴細胞的分裂、增生。作用于靶細胞，促進急性期蛋白的合成和產生發熱等炎癥反應。
2.1.2白介素-6(IL-6)
IL-6原被確定為B細胞生長因子，由激活的巨噬細胞、淋巴細胞及上皮細胞分泌，能被IL-1β和TNF-α誘導。當炎癥刺激時，由單核細胞、巨噬細胞和內皮細胞所釋放，也是急性期反應的主要細胞因子。其生物學效應類似于IL-1b。IL-6可以激活NK-kB而誘導細胞間黏附分子(ICAM-1)的極化表達，后者是在炎癥患者中性粒細胞-上皮細胞間相互作用中起重要作用的一種黏附顆粒。IL-6在急性炎癥反應中的作用主要表現為對多種細胞的促炎作用和誘導肝組織產生急性反應蛋白，故克羅恩病（CD）活動期患者的血清IL-6水平比健康成人顯著升高。外周血IL-6的水平已被用于一些膿毒血癥診斷和治療的一個相關指標。無論在ARDS前期和已確認的ARDS整個過程，病人BALF的IL-6均明顯升高，同時可溶性的IL-6受體IL-6R亦升高。在ARDS急性期，肺內IL-6具有促炎特性，能使中性粒細胞募集，PMNs滲透，產生中性粒細胞介導的組織損害和導致肺水腫。IL-6是一個復合功能的細胞因子，既有致炎作用又有抑制炎癥反應的作用。
2.1.3白介素-8(IL-8)
IL-8是一種強而有力的中性粒細胞趨化和活化因子，由單核細胞、上皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞及T淋巴細胞在IL-1、TNF和外源性因子細菌多糖(LPS)的刺激下合成和分泌，主要生物學作用是趨化并激活中性粒細胞可使中性粒細胞外型改變，促使其脫顆粒；激活中性粒細胞并使其產生呼吸爆炸（respiratory burst），促進中性粒細胞的溶酶體酶活性和吞噬作用；對嗜堿性粒細胞和T細胞也有一定的趨化作用。目前認為TNF、IL-1、IL-6誘發的炎癥反應在很大程度上是通過誘導產生以IL-8為代表的趨化因子所介導而產生的，且與病灶的大體炎癥程度成正相關，尤其是有大量中性粒細胞浸潤的隱窩膿腫的潰瘍性結腸炎患者，其mRNA檢測可作為臨床上判斷疾病嚴重程度和療效的指標。研究表明：IL-8水平升高與PMNs升高相一致，IL-8有可能作為炎癥反應與肺損傷嚴重性的早期標志。
2.1.4腫瘤壞死因子（TNF）
目前研究較多的是TNF-α。
TNF-α是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產生，LPS是較強的刺激劑。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF對單核細胞/巨噬細胞產生TNF-α有刺激作用，而PGE則有抑制作用。T淋巴細胞、T細胞雜交瘤、T淋巴樣細胞系以NK細胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B細胞產生TNF-α。此外，中性粒細胞、LAK、星狀細胞、內皮細胞、平滑肌細胞亦可產生TNF-α。TNF-α能提高中性粒細胞的吞噬能力，增加過氧化物陰離子產生，增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）功能，刺激細胞脫顆粒和分泌髓過氧化物酶。TNF預先與內皮細胞培養可使其增加MHCⅠ類抗原、ICAM-1的表達，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌，并促進中性粒細胞粘附到內皮細胞上，從而刺激機體局部炎癥反應，TNF-α的這種誘導作用要比TNF-β為強。TNF刺激單核細胞和巨噬細胞分泌IL-1，并調節NHCⅡ類抗原的表達。中毒性休克是由于細菌內毒素刺激機體產生過量TNF-α，引起發熱，心臟、腎嚴重損害，呼吸、循環衰竭，甚至引起死亡，其TNF水平與病死率正相關。其發病機理可能是TNF刺激內皮細胞，導致炎癥、組織損傷和凝血反應。
3.粘附分子（ICAM-1、P-選擇素）
近年來的許多研究表明，中性粒細胞與內皮細胞粘附是炎癥反應的初期現象，是其進一步移行入肺組織的基礎，也是中性粒細胞引起內皮細胞、肺組織損傷的關鍵。中性粒細胞表面的粘附分子整合素（CD11b/CD18）與內皮細胞相應的配體細胞間粘附分子-1（ICAM-1）的結合在中性粒細胞-內皮細胞粘附中起關健作用。ICAM-1和P-選擇素表達需經細胞因子或細菌脂多糖（LPS）等誘導調節，細胞因子如血小板激活因子（PAF）、IL-1、TNF-α、可誘導ICAM-1的表達上調，粘附分子相互作用，導致白細胞快速粘附，并隨著血液滲出并跨過內皮細胞轉移到炎癥部位參與炎癥反應。動物模型研究發現，白細胞上的L-選擇素的內皮細胞上的P-選擇素、E-選擇素之間的相互作用，對于白細胞跨內皮轉移到炎癥部位是一個重要機制。
細胞因子、粘附分子的過度表達是發生急性肺損傷的根本原因。細胞因子的表達受特定轉錄因子調控，其中核因子NF-κＢ參與多種細胞因子基因的轉錄調控，在炎癥反應調節中可能起到重要作用。
4、抑炎細胞因子
目前，已發現可溶性TNF-α受體Ⅰ、可溶性TNF受體Ⅱ，可溶性IL-6受體、纖毛反應因子(ciliary reactive factor)、細菌通透性蛋白(BPIP)、IL-13、IL-6單克隆抗體等均有拮抗炎性介質的作用，能明顯降低致死性內毒素血癥動物的死亡率。有作者發現，患者病情好轉或惡化與炎癥介質和抗炎癥介質之間的平衡狀態有關，因此，應用抗炎癥介質作為細胞因子的調節劑，下調或糾正炎癥介質的產生和功能，可望阻止SIRS的發展并預防MODS的發生。IL-10、IL-13、IL-4、TGF均是抗炎癥介質，可作為細胞因子的免疫調節劑治療全身炎癥反應（SIRS）和膿毒休克。有報道認為，IL-10、IL-13、IL-4一樣可以對小鼠由LPS誘導的致死性內毒素血癥具有保護作用，這種保護作用是通過減少炎癥介質TNF-α、TNF-γ及IL-12的產生來實現。
4.1.1白細胞介素-4（IL-4）
IL-4是重要的抑炎因子之一，主要生物學特性是刺激B細胞生長、增強B細胞MHC類抗原的表達、調節造血功能、增強正常休止期T細胞的活性和生長能力。當用于干預LPS的刺激作用時，可促進IgG1和IgE的生成，能下調CD14的表達，并抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA的表達，還能降低LPS誘導AP-1的結合活性和NF-κB的轉錄活性等。初步的研究表明：在LPS刺激之前，預先經IL-4孵化的肝細胞、單核/吞噬細胞中可溶性IL-1受體拮抗劑(sIL-1ra)表達增多，由于sIL-1ra是膿毒癥時急性期蛋白的重要組成部分，其大量分泌能顯著減輕膿毒癥時IL-1的刺激作用，從而抑制炎癥反應的進一步發展。
4.1.2白細胞介素-10(IL-10)
白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）作為一種抗炎因子，是一種多功能的細胞因子，能抑制腎小球系膜細胞及其炎癥因子的分泌。作為輔助T細胞及單核/巨噬細胞所產生的重要因子，能抑制多種免疫活性細胞因子mRNA的轉錄，能抑制激活的單核細胞/巨噬細胞產生其它的細胞因子如TNF-α、干擾素（IFN-g）、IL-1β等。在ARDS病人的BALF中亦能檢測到IL-10，但其濃度要較其它細胞因子要低得多。IL-10在人肺的功能、與ALI/ARDS的相關關系，ARDS期，IL-10低水平表達是否與機體未能有效抑制肺的炎癥反應有關等問題尚有待于進一步研究。
4.1.3白細胞介素-13（IL-13）
IL-13在調節巨噬細胞功能和減少炎癥因子產生方面與IL-4相似，下調炎癥性細胞因子和趨化因子的合成，還可提高活性氧（全O2）介導損傷小鼠生存率，對缺血-再灌注損傷（IRI）有保護作用。IL-13有一些IL-4沒有的功能，如上調MHCⅡ類分子表達，促進IgE類型轉變。Li等發現小鼠ARDS發生率與肺組織IL-13表達增加有關。內源性IL-13和分泌性白細胞蛋白酶抑制劑(SLPI)一樣，在肺缺血-再灌注損傷（LIRI）中起調節作用。同時，IL-13具有趨化單核細胞，延長單核細胞在體外存活時間，抑制LPS誘導單核細胞、巨噬細胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子產生；協同抗IgM活化B細胞的增殖，誘導和上調B細胞MHCⅡ類抗原、CD23和CD72的表達，誘導B細胞產生IgM、IgG和IgE；誘導大顆粒淋巴細胞(LGL)產生IFN-γ，并可與IL-2協同刺激LGL產生IFN-γ，因而在誘導LAK活性以及Th1型細胞免疫中可能有重要作用。
5.小結：
近幾年來模擬細胞因子及其抗體的藥物預防炎癥反應動物模型中獲得了很大的成功。但應用到臨床后卻未取得明顯的療效，主要是由于細胞因子數量及其種類繁多，相互作用形成了一個級聯的網絡系統，針對幾種細胞因子難以阻止炎癥的進一步發展。但是細胞因子對機體所造成的影響是通過胞內外信號轉導途徑來完成的，阻斷某些信號轉導通路，在有效地減少炎癥發生的同時，還能調節細胞因子的產生。同時，信號轉導途徑又很有限，從信號轉導途徑進行干預比針對細胞因子可能會取得更好的效果。因此，我們認為以后研究重點應著眼于信號轉導途徑的具體作用機制上，才能更好地減少炎癥的發生。