唐暉謝敏豪
《體育科學》2008年08期
【作者單位】：湖南科技大學體育學院；北京體育大學運動人體科學學院；
【摘要】：
對解釋肥胖的新學說——慢性炎癥反應學說進行了簡單的介紹，并分析了幾種重要的炎癥反應標志物(如白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等)在機體組織內合成與分泌的規律，同時還簡單介紹了慢性炎癥反應導致肥胖的可能機制：低氧及對應激的自我保護。另外，運動對肥胖的治療具有積極作用，簡單闡述了運動緩解肥胖的機制：抗炎癥反應。
目前，肥胖與糖尿病、冠心病等一系列由于代謝紊亂而形成的X綜合征已成為嚴重影響人體健康的全球性疾病。由于X綜合征共同的發病基礎是胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)，因此，近年來又有人提出胰島素抵抗綜合征(Insulin resistance syndrome，IRS)的名詞。1998年世界衛生組織將這些不同的定義進行了統一，并將胰島素抵抗綜合征更名為代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)。
在以往，人們為解釋肥胖形成的機制而從不同的角度提出了一些假說，如能量過剩(攝入的能量超過了消耗的能量)、肥胖基因(表達產物瘦素)、胰島素抵抗、自由基、飲食中樞、脂肪因子(如瘦素、脂聯素等)、解耦聯蛋白等。雖然從不同的角度來分析時，這些假說都有一定的道理，但是，也存在一定的爭議。比如能量過剩學說，肥胖的形成當然是攝入的能量超過了消耗的能量，但是攝入的能量超過消耗的能量時是通過什么途徑或機制而引起肥胖的，該學說并不能清楚地給予闡明，也就是說，該學說也僅僅是肥胖形成的表層解釋。至于肥胖形成的核心機制究竟是什么，目前還不太清楚。
大約從1999年開始，國外學者在分析肥胖的特征時，開始趨向于使用“慢性炎癥反應狀態”這個關鍵詞進行描述。這個觀點的提出是基于以下這個現象：肥胖患者體內循環血中幾種炎癥反應的標志物：抗炎癥因子和急性期蛋白的濃度均明顯上升。這幾種標志物包括：白細胞介素6(interliukin-6，IL-6)，腫瘤壞死因子(tumornecrosis factor-α，TNF-α)，C反應蛋白(C-Reactiveprotein，CRP)和結合珠蛋白等。這種炎癥反應狀態(不管是全身性的還是局部的)本身出現的意義還不太清楚，然而，越來越多的證據表明，炎癥反應狀態可能是形成胰島素抵抗及代謝綜合征(當然包括肥胖)的重要原因。以往一般認為，肥胖會形成慢性炎癥反應，而現在，在較多的實驗支持下，我們認為肥胖是由于慢性炎癥反應形成而形成的，慢性炎癥反應是肥胖形成的重要原因。
在廣泛檢索文獻的基礎上，我們基本可以確認，國外學者對肥胖機制的新假說：慢性炎癥反應學說已經被廣泛接受，并且有大量學者正在對此進行研究。2005年，Lazar教授在Sccience雜志上發表了一篇論文“How obesity causesdiabetes：not a alltale”的論文，里面就明確提出肥胖處于一種炎癥反應狀態。在國內，僅有少數醫學科研工作者在發表論文上提出肥胖與炎癥反應的密切相關性，但是并沒有明確提出這種假說。
為了驗證該假說的正確性，先必須搞清楚這些炎癥反應的標志物究竟是由哪些組織成細胞分泌的。總的來說，有3種可能性：一種可能是這些標志物絕大部分從脂肪細胞產生和釋放；第二種可能是這些標志物不是由脂肪組織，而是由其他器官合成與分泌的，這些器官主要是肝臟、免疫細胞和骨骼肌等；第三種可能性是這些標志物由白色脂肪組織(WAT)釋放刺激因子而促進其他組織器官合成與釋放。新研究報道表明，肥胖患者體內白色脂肪組織被巨噬細胞浸潤，顯示脂肪組織中的非脂肪細胞部分也可能對肥胖患者體內的炎癥反應狀態起重要作用。文獻表明，IL-6、TNF-α等炎癥反應因子均可由脂防組織中的白色脂肪細胞分泌。CRP的合成與分泌符合第三種情況，它是由肝臟合成分泌的，但是有研究表明，肥胖患者體內增多的脂肪組織釋放了更多的IL-6對肝臟分泌CRP具有很強的刺激作用。既然脂肪細胞(或脂肪組織)直接(或間接)分泌這些炎癥反應標志物，從而導致循環血中這些標志物的濃度明顯上升，那么它對該標志物濃度上升影響的幅度又有多大?從已有文獻來看，直接評定脂肪細胞分泌的標志物對循環血中上升的影響確實很難。研究起來比較方便的是測定脂肪細胞是否友達某種炎癥反應標志物的基因，并分泌這些標志物。
1各種炎癥反應因子
1．1 IL-6和TNF-α
研究表明，幾種炎癥反應因子，如IL-6和TNF-α在脂肪細胞中表達并釋放。先被確認的細胞因子是TNF，主要由血管和其他基質細胞，也包括巨噬細胞分泌，在人體內發現的幾種細胞因子-α。TNF-α在脂肪細胞中表達起初是在哺乳動物中被證明的，人們發現，在這些肥胖哺乳動物模型中，TNF-α顯著上升。從此，人們就把TNF-α和胰島素抵抗聯系在一起。它已被證明廣泛作用于胰島素起作用的各個環節，包括抑制胰島素受體信號通路。在人體內，盡管研究表明絕大部分TNF-αmRNA是在脂肪細胞中被人們發現的，但是，目前人們認為TNF-α在mRNA表達與蛋白分泌的不等性還需要進一步的研究。
TNF-α是脂肪組織內一種強有力的局部調節物，它以自分泌或旁分泌的形式而起作用。它能調節細胞的各種活動，包括細胞凋亡。TNF-α可能是白色脂肪組織內的一種雖重要的細胞因子，因為它在調節其他細胞因子和脂肪因子產生中起著重要作用，例如，TNF-α是調節IL-6、急性期蛋白、結合珠蛋白、神經生長因子等合成的一種重要調節物。在脂肪細胞內合成而釋放入血的程度還存在爭議，但是在循環血中TNF-α(包括它的可溶性受體)和肥胖標志物的關系已有學者進行了報道。
白色脂肪細胞內另外一種重要的細胞因子是IL-6。它可以在脂肪細胞內表達，其蛋白分泌物能夠自分泌作用于脂肪組織，同時釋放入血。肥胖及胰島素抵抗患者體內血漿IL-6水平和白色脂肪組織內IL-6表達都明顯增加。Wallenius發現，成熟期肥胖鼠的IL-6基因型缺失轉基因大鼠(transgenic大鼠)和野生型對照組大鼠相比，當大鼠服用IL-6 18天后，transgernic大鼠體重明顯降低，而對照組沒有出現。當把重組人IL-6(rhIL-6)注射進入體時，會導致脂解作用增強。IL-6基因缺失型大鼠形成新生型肥胖，并且出現胰島素和瘦素抵抗現象。人們認為IL-6可以直接作用于神經中樞，因為在下丘腦細胞中發現了它的受體。因此，它可能是一種將信息從脂肪細胞傳遞到下丘腦而調節能量平衡的物質，另外還具有此功能的瘦素。此外，在IL-6濃度和胰島素抵抗之間，似乎存在一個“U”形劑量反應曲線：低濃度與高濃度的IL-6將導致胰島素抵抗，而生理濃度范圍內的IL-6能夠提高機體組織對胰島素的敏感性，從而抑制胰島素抵抗的出現。Das認為，肥胖就是一種慢性炎癥反應狀態，而抗炎細胞因子(如IL-6)能夠有效抑制肥胖。
1．2其他細胞因子及急性期蛋白
其他幾種細胞因子也能在脂肪組織內合成，如IL-1β、TGF-β及瘦素。新研究又發現一些細胞因子，如IL-8、IL-10和IL-17D也具有相似作用。IL-8基因在人體脂肪細胞內表達，蛋白也能釋放入血。IL-1β和TNF-α刺激IL-8釋放，地塞米松抑制它的釋放。與IL-6相似的是，血漿IL-8濃度在肥胖患者體內也明顯上升。
循環血IL-18濃度在肥胖患者體內上升，當它們通過減肥而減少體重時，其濃度也隨之下降。盡管還沒有文獻報道，但是我們可以推測白色脂肪組織也可以表達IL-18。與其相似的是，一種抗炎癥反應因子，IL-10的循環血濃度在肥胖患者體內同樣上升。已有學者報道，人體脂肪細胞、血管和脂肪基質細胞均可以分泌IL-10。
在炎癥反應初期，血漿內大量急性期蛋白濃度上升，然而有少數卻下降。在這些急性期蛋白中，有幾種屬于脂因子，這就表明脂肪組織可能是這些肥胖患者體內導致這些急性期蛋白濃度上升的來源之一。新研究發現，編碼某些急性期蛋白，如α-1酸性糖蛋白和24p3的基因可以在培養的脂肪細胞中表達陽。但是脂肪細胞是否能夠分泌急性期蛋白，還未見文獻報道。
其他相關細胞因子還有很多，如纖維蛋白溶酶原激活抑制劑Ⅰ(Plasminogenactivator inhibitorⅠ，PAI-Ⅰ)，結合珠蛋白、血漿淀粉樣蛋白A(Serurn amyloid A，SAA)，C反應蛋白，神經生長因子等。它們與上述幾種細胞因子具有相似的特點，此處不再贅述(圖1對脂肪組織的炎癥反應和急性期反應中蛋白釋放進行了比較詳細的總結)。
2肥胖假說：慢性炎癥反應的可能機制
關于慢性炎癥反應導致肥胖的機制目前還不太清楚，對此學者們又提出了很多假說來對它進行解釋。下面簡單介紹兩種比較主要的觀點。
2．1低氧
不管是慢性炎癥反應導致肥胖，還是肥胖導致慢性炎癥反應，我們先應該考慮到肥胖(包括所有胰島素抵抗和代謝紊亂綜合征)患者體內出現慢性炎癥反應的病理學和臨床意義。此時的核心問題是：為什么白色脂肪組織要釋放炎癥反應因子和急性期蛋白?為什么隨著脂肪組織的增加，這種分泌也會急速地增加?有兩種可能，一種是脂肪組織僅僅是人體其他器官產生特定的炎癥反應的重要刺激因素，另外一種可能就是炎癥反應狀態主要存在于白色脂肪組織本身。如果炎癥反應只存在于脂肪組織局部，那么循環血中與炎癥反應有關物質的水平的升高實際上是從該組織溢出的。
在缺乏任何實驗論證的情況之下，人們習慣性地認為肥胖患者脂肪組織釋放炎癥因子和急性期蛋白和白色脂肪組織本身有關。如果確實如此，那么會是什么局部因素對它產生了影響呢?一種可能的解釋是它可能是在漸進式肥胖形成過程中，隨著脂肪組織體積的增加，脂肪基質區域性缺氧的一種反應。當脂肪組織膨脹時，血管發育(白色脂肪組織的血管比棕色脂肪組織分布本來就少些)跟不上組織的發育而不能給組織提供充分的氧氣供應。這樣脂肪細胞就處于相對低氧狀態，這時組織細胞內出現的炎癥反應就能保證血流量的增加并且促進血管生成。這與癌癥中腫瘤形成時有相似之處。此觀點的提出是根據以下幾個事實提出的：一是脂肪組織體積對血管生成抑制劑非常敏感；二是脂肪組織體積可由它本身的血管發育調節；三是脂肪細胞能夠釋放幾種促進血管發育的細胞因子。這些因子包括VRGF，纖維蛋白溶酶原激活抑制劑Ⅰ和瘦素等。
細胞對低氧反應的一個重要信號是產生低氧誘導因子(hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1)，HIF-1是一種異二聚體蛋白，含有α和β兩個亞單位。β亞單位連續性表達，而α亞單位是受低氧刺激才高度表達，低氧是腫瘤發生的重要特征之一，此時HIF-1表達增加。這在其他一些紊亂中也經常出現，如缺血性心臟病。HIF-1作為低氧調節基因喪達的中心環節而調節各種基因的表達。HIF-1的基因表達受IL-6和TNF-α的刺激，它的靶基因包括VRCF和纖維蛋白溶酶原激活抑制劑。并且新研究表明，在低氧狀況下，瘦素基因能夠通過HIF-1而被轉錄激活。研究報道表明，低氧能刺激培養的3T3-F422A脂肪細胞中HIF-1的產生；并且，低氧還能刺激這些培養的脂肪細胞中瘦素和VRGF的基因衷達，這樣低氧通過HIF-1通路面刺激脂肪組織中血管生成就成為可能。另外HIF-1表達不僅僅是培養脂肪細胞的特征，在小鼠白色脂肪組織基質細胞中，也有學者觀察到了HIF-1的基因表達，并且肥胖小鼠中白色脂肪組織中HIF-1 mRNA水平與瘦小鼠相比明顯增加。這個實驗結果使我們把肥胖患者白色脂肪組織體積增加、脂肪細胞缺氧、炎癥反應和刺激血管生成聯系起來成為可能。
2．2對應激的自我保護
Fernandez認為，在免疫反應和組織修復中，機體發生低程度炎癥反應可能是一種更有效的使葡萄糖從骨骼肌轉向免疫細胞的方式。這樣機體為了應付主要的應激，如感染或饑餓，機體不得不提高外周組織的胰島素抵抗，以保證大腦及中樞神經系統的葡萄糖供應。該假說解釋了為什么主要的應激激素——皮質醇，能夠引起胰島素抵抗，并且刺激天然免疫系統的功能。該應激狀態可能會趨向于向機體內各個細胞擴散，因為近來有研究表明，細胞內應激以某種方式引起胰島素抵抗，并且在肥胖時由于脂肪細胞分泌的各種脂因子而更加嚴重。于是慢性炎癥反應狀態抑制胰島β細胞分泌足夠胰島素來克服胰島素抵抗的能力，因此而形成了胰島素抵抗為核心環節的各種代謝紊亂綜合征，當然也包括肥胖。
3運動的抗炎癥反應作用
眾所周知，有規律的適度的運動對減肥、預防與緩解胰島素抵抗及心血管疾病具有重要作用。如上所述，這些代謝綜合征，如肥胖，很有可能是由低程度的慢性炎癥反應引起的。而巧合的是，目前，在國外，學者們已普遍接受了運動的重要意義：抗炎癥作用。然而，在國內的文獻中，還很少看到運動具有抗炎癥反應的提法和研究文獻。
有較多的研究顯示，在健康成年人，老年人及代謝綜合征患者(包括肥胖)中，不經常運動與低程度全身性炎癥反應緊密相關。Sheu的研究結果表明，以運動為基礎的12周減肥運動方案使非糖尿病婦女體重減少5％，同時激活體內NF-kappaB和NF-kappa B調節的幾種抗炎癥基因的轉錄，充分說明運動減肥的重要作用：抗炎癥。Drexel的實驗則顯示，離心耐力運動是一種改善代謝和促進抗炎癥反應的新的運動方式，該運動方案特別適合久坐不動的人群。
肥胖患者體內脂肪組織可以產生多種炎癥反應因子，然而，在探討運動的抗炎癥反應作用時，IL-6和TNF-α是兩個緊密聯系的，并且和抗炎癥反應密切相關的細胞因子，其他某些細胞因子似乎沒有在運動的抗炎癥效應中發揮作用，如瘦素。新研究表明，在一套運動訓練方案中，初次急性運動就降低了胰島素抵抗，但是血瘦素水平卻沒有顯著性影響改變。C反應蛋白在運動的抗炎癥效應中有所作用，但研究的文獻并不多，有兩個縱向研究結果表明，有規律的運動訓練可以降低胰島素抵抗患者體內的C反應蛋白水平。急性運動表明IL-6和TNF-α是緊密聯系的，一方面TNF-α能刺激IL-6產生，而另一方面，離體與在體研究均表明，IL-6能夠通過刺激IL-1ra和IL-10產生而形成抗炎癥環境，同時它也能抑制TNF-α產生。并且，給受試者服用IL-6也能引起血漿IL-6濃度的增加，這一點與運動引起血漿IL-6增加相類似，此時會抑制內毒素引起的TNF-α的升高。因此，IL-6應該歸類為抗炎癥因子，運動引起血漿兒茶酚胺水平增加，近來也有研究表明，去甲腎上腺素注射能夠抑制內毒素誘導的在體TNF-α產生，并且增加IL-10的釋放。因此，運動很有可能通過抑制TNF-α產生而發揮抗炎癥作用，但是，運動抑制TNF-α產生可能不是通過IL-6信號通路。因為在IL-6基因敲除大鼠運動后，與野生型大鼠相比，TNF-α只有輕度的降低。有研究表明，運動抑制TNF-α產生可能是通過去甲腎上腺素信號通路，因為運動誘導體內產生大量的去甲腎上腺素，同時去甲腎上腺索注射也能抑制體內內毒素引起的TNF-α產生。而同時去甲腎上腺素注射只引起少量的IL-6增加，說明IL-6與去甲腎上腺素抑制TNF-α產生的機制是不同的，運動抑制TNF-α產生可能是通過去甲腎上腺索信號通路。圖2對IL-6和TNF-α在運動的抗炎癥反應中的作用進行了簡單的總結。
關于運動的抗炎癥反應的機制，目前研究得更多的是上述IL-6和TNF-α兩種細胞因子，同時學者們也正在對其他可能機制進行研究，如Radom的實驗表明，30min的有氧運動可以激活人體中性粒細胞內各種以前人們所未知的各種基因大量顯著性地表達。說明運動的抗炎癥反應屬性還有著目前并不所知的機制，需要進一步的研究。