鄭筱祥楊怡
浙江大學
摘錄自《自噬——生物學與疾病》秦正紅、樂衛東主編
衰老(aging)又稱老化，通常指生物發育成熟后，在正常情況下隨著年齡的增加，機能減退，內環境穩定性下降，結構組分退行性變化，趨向死亡的不可逆的現象。衰老和死亡是生命的基本現象，衰老過程發生在生物界的整體水平、種群水平、個體水平、細胞水平以及分子水平等不同的層次。生命要不斷地更新，種族要不斷地繁衍，這種過程就是在生與死的矛盾中進行的。人類從公元3500年前就開始尋找長生不老藥，然而，至少從細胞水平來看，死亡是不可避免的，至今我們對于生物體衰老的原因和確切機制卻知之甚少。隨著生物技術、分子生物學和現代醫學的發展，揭示衰老機制，探索出效率高、安穩、可靠的抗衰老方法，是生物學研究的熱點。近年來，隨著各邊緣學科的飛速發展，人類對于衰老的認識也從整體動物水平推進到了細胞、分子水平，在大量實驗依據的基礎上提出了各種學說。
一、衰老的本質特征及其表現
衰老是指成年生物體的形態、結構和功能隨著時間的推移而漸趨弱化，通常表現為成熟個體死亡率的增加、組織生化成分的變化、機體生理功能的進行性降低、機體維持內環境恒定和對環境的適應能力下降以及對疾病抵抗能力的衰敗等。
在眾多衰老的表現形式中，生殖成熟后個體死亡率的增加幾乎在所有物種中均會發生。而對于機體組織生化成分的改變，科學家們也發現了許多指示衰老的生化指標，脂褐素就是其中之一。脂褐素，又稱老年素，沉積于神經、心肌、肝臟等組織衰老細胞中的黃褐色不規則小體，內容物為電子密度不等的物質、脂滴、小泡等，是溶酶體作用后剩下不再能被消化的物質而形成的殘余體。其積累隨年齡增長而增多，是衰老的重要指征之一。此外，過量的細胞外基質大分子交聯(cross-linking)，也是衰老的一個重要指標，如DNA交聯和膠原膠聯均可損害其功能，引起衰老。其他衰老引發的改變還有某些基因轉錄的速率，蛋白合成和周轉代謝的速率，大量翻譯后蛋白的修飾，如非酶糖基化(glycation)和氧化作用(oxidation)等。這些隨著年齡增長發生的改變很可能會導致機體維持內環境穩態能力的喪失，引發個體對周圍環境的適應能力的下降，進而對各種疾病的抵抗力下降，死亡率亦不可避免地上升。目前為止，這種衰老引起的高死亡率的致病機制尚未完全清楚，很可能是機體內某些細胞發生了結構和功能的損傷，從而導致了組織、器官的功能障礙和綜合性疾病的發生。
衰老是多種因素聯合作用的結果，包括先天的遺傳因素和后天的環境因素，因而存在著顯著的個體差異。反映人體實際衰老程度除了日歷年齡外，還有“生物學年齡(生理學年齡)”，人的生物學年齡可根據其生理和解剖狀態進行估算，表示其組織結構和生理功能的實際衰老程度。Mooradian曾把衰老生物學標志概括為主要標準和輔助標準，其中主要標準為：
①該標志與年齡有定量關系，相關性越強，靈敏度越高；
②該標志不因疾病而改變；
③該標志不因代謝或營養變化而變化；
④能影響衰老進程的因素亦能影響該標志；
⑤永生化細胞中不存在該標志的變化。
目前，在細胞和分子水平已發現了很多衰老的生物學標志，如成纖維細胞的體外增殖能力、DNA損傷修復能力、線粒體DNA(mitoehondrialDNA，mtDNA)片段缺失、DNA甲基化水平、端粒的長度、衰老相關β-半乳糖苷酶活性、晚期糖基化終產物水平、基因表達譜等。盡管如此，已知的標志尚不能完全滿足所有標準。
二、主要的衰老學說
衰老是天體內部環境各因素間、人體與外環境各因素間在生命活動的過程中不斷相互作用、相互影響的綜合性結果，衰老原因是多方面的，衰老的機理也很復雜。現階段，主要的衰老學說可以歸為兩大學派：一為遺傳學派(genetic theories of aging)，一為老化隨機學派(stochastic theories of aging)。遺傳學派認為發育進程有時間順序性，好似計算機程控編碼一樣。連受精卵在母體中分裂、分化、發育成胎兒都是在程序控制下實現的。這個控制機制隨著年齡增長而減弱，終會導致衰老。老化隨機學派的主要觀點為，環境中隨機的因素會在不同程度上對器官造成累積性的傷害。這些隨機因素主要包括DNA損傷、DNA修復障礙、氧自由基對組織器官的傷害、蛋白交聯、細胞內物質代謝失衡等。當這些損傷累積到一定程度時，將造成不可逆轉的衰老，甚至死亡(圖1)。因此，對于神經元和心肌細胞這類壽命長且不分裂的細胞來說，損傷的不斷堆積危害相當嚴重。而對增殖細胞而言，細胞分裂可以有效地去除受損的內容物，因而不會造成長期積累。下面具體介紹這兩類學派中比較有代表性的學說。
圖1衰老的成因：若干因素引起物種體內損傷的不斷累積，進而引發衰老。
這些誘因包括：DNA損傷或DNA修復能力下降、活性氧對組織和細胞器的損傷、
蛋白交聯、細胞代謝功能受損、細胞清除受損分子和器官能力的下降等
1．遺傳學派
認為衰老是遺傳決定的自然演進過程，一切細胞均有內在的預定程序決定其壽命，而細胞壽命又決定種屬壽命的差異，外部因素只能使細胞壽命在限定范圍內變動。
(1)程序性衰老學說：
生物的生長、發育、衰老和死亡都由基因程序控制的，衰老實際上是某些基因依次開啟或關閉的結果。例如在小鼠肝中，胚胎早期表達的胞質丙氨酸轉氨酶(cytosolic alanine aminotransferase，cAAT)為A型，隨后停止表達，但是在衰老時則表達B型cAAT，以及其他類似的衰老標志物(senescence markers)，如肝臟中的衰老標志蛋白2(senescence marker protein 2)也是在老年期表達。此外，程序性學派還認為衰老還與神經內分泌系統退行性病變以及免疫系統的程序性衰老有關。
(2)突變累積衰老學說：
遺傳理論中較有代表性的是突變累積衰老學說。這一學說初是由Medawar于1952年提出的，他認為，衰老并不是自然選擇殺死老年個體的主動過程，而是自然選擇的副產物。該學說認為，衰老并不是對自然選擇的適應，因為老齡個體對子代的進化已經基本上不起作用了，所以老齡個體應該是被自然選擇忽視的部分；該學說對衰老的這種解釋近似于進化論中對穴居動物視力退化甚至失眠的解釋，即如果某些功能對生殖優勢沒有什么作用，那么這些功能將不被選擇力所保護，因而不會在后代中有所保留。突變累積學說給研究人員提供了不少可驗證的非凡預言。但這一學說畢竟是在深受程序性衰老影響下提出的，本身烙有深深的進化論烙印，按照這一學說，可以假設進化過程中，那些早期對生殖有利而晚期易突變的基因被遺傳下來，而且每次都是晚期發病，這些基因不在自然選擇的范圍內，因而不會被淘汰，那么由于遺傳的累積，導致的結果就是，物種壽命越來越短，趨向于繁殖期結束，生命也就隨之終止。
(3)長壽基因/衰老基因學說：
統計學資料表明，子女的壽命與雙親的壽命有關，各種動物都有比較恒定的平均壽命和較高壽命。由此來看物種的壽命很可能取決于遺傳物質，DNA鏈上應該存在一些“長壽基因”或“衰老基因”來決定個體的壽限。從酵母中已經分離獲得了與長壽和衰老相關的基因，一種ras1基因可以使酵母折壽，而另一種ras2基因可以延長其壽命。名為Caenorhabditis elegans(C．elegans)線蟲的平均壽命僅3．5天，長的壽命不到22天，是非常適合用于壽命研究的模式生物。對于線蟲的研究表明，基因確實可以影響衰老及壽限，如破壞時鐘1基因(clock 1gene)可使線蟲壽命延長1．5倍。該蟲age-1基因突變，也可提高平均壽命65％，提高壽命110％，age-1突變型線蟲有較強的抗氧化酶活性，對H2O2、農藥、紫外線和高溫的耐受性均高于野生型線蟲。對早老綜合征的研究發現體內解旋酶存在突變，該酶基因位于8號染色體短臂，稱為WRN基因。對AD的研究發現，該病癥至少與4個基因的突變有關，其中APP的基因突變，導致其產物β淀粉樣蛋白(amyloidβpeptide，Aβ)易于腦組織中沉積，引起AD。
2．老化隨機學派
(1)代謝廢物積累學說：
細胞為了維持生存，需要不斷將大分子和衰敗的細胞器降解并進行循環利用。然而，衰老的細胞中堆積著受損的細胞器、異常蛋白以及溶酶體內未降解的物質。此類代謝產物通常被稱為“生物垃圾”，積累至一定量后會危害細胞，引起衰老。哺乳動物脂褐質的沉積是一個典型的例子，脂褐質是一些長壽命的蛋白質和DNA、脂類共價縮合形成的巨交聯物，次級溶酶體是形成脂褐質的場所，由于脂褐質結構致密，不能被徹底水解，又不能排出細胞，結果在細胞內沉積增多，阻礙細胞的物質交流和信號傳遞，終會導致細胞衰老。另外，AD的主要特征表現為Aβ的沉積，因此Aβ可作為AD的鑒定指標。
(2)自由基/氧化應激學說：
衰老的自由基(free radical)學說早期是哈曼(Harman)于1956年提出的，并逐漸被人們修正，所謂的自由基是指含有孤電子的原子或原子團。這種學說認為，生物體內有氧代謝中會產生過氧化的自由基，使機體內的自由基處于不平衡狀態，過量的自由基就會引起DNA突變，使蛋白質和酶變性，破壞激素和免疫系統等；當自由基引起的損傷積累到一定程度，戰勝了機體的自我修復能力，導致細胞分化狀態的改變甚至喪失，從而引起和加速衰老。這一學說曾受到過高度重視，但隨著研究的深入，自由基學說在衰老學說中的核心地位已經動搖，因為這個學說有著許多牽強之處，也遇到了不少質疑。
近年來研究人員修正了自由基學說，提出ROS傷害的氧化應激觀點。ROS是指化學性質活躍的含氧原子或原子團，包括超氧陰離子自由基、過氧化氫(H2O2)、單線態氧、羥自由基(OH·)、烷過氧化自由基、脂過氧化自由基等。觀點表明：
①引起機體衰老的不僅是超氧陰離子，還包括其他的ROS(羥自由基、過氧化氫、單線態氧等)；
②除了注意體內產生自由基數量多少外，體內抗氧化酶活性和抗氧化劑濃度也十分重要，只要抗氧化保護機制正常，使活性氧的產出和清除達到平衡，就不致受到自由基的破壞；
③只有當這種動態平衡被打破時，才會導致衰老；
④可以通過補充人工合成的抗氧化劑，或者調動體內抗氧化酶的活性，來延緩衰老。
雖然自由基學說還有爭議，但是受到了大多數學者的認同，許多營養保健品均以此為理論依據。
(3)線粒體DNA學說：
是近年揭示衰老機制的重要理論之一。線粒體在新陳代謝和生物能量轉換中處于核心地位，它含有環狀的DNA分子，線粒體DNA的復制、轉錄、翻譯和蛋白修飾都有其特殊的規律。線粒體DNA的突變率高于核DNA，且缺乏有效的DNA損傷修復機制，部分突變具有累加效應。而且線粒體DNA突變隨年齡的增長而增多，在很多老齡細胞中，常常可見包含有突變線粒體DNA的線粒體堆積，很有可能這種突變的線粒體DNA較正常的線粒體DNA更易于復制。因此，線粒體DNA基因組高突變率常作為衰老過程的潛在生物學標記之一。
(4)蛋白修飾學說：
該學說認為，非酶糖基化造成的蛋白質的交聯損傷是衰老的主要原因，主要發生反應的氨基酸殘基有賴氨酸、精氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸以及蘇氨酸等。由此造成了結構蛋白硬化，功能酶的損傷，如抗氧化酶和DNA修復酶等；還會造成能量供應的減少，代謝功能的降低，平衡機能的失調等老化過程，從而引起一系列的病變，如糖尿病、動脈粥樣硬化、白內障等與人體衰老有密切關系的疾病。
人體衰老過程是人體內部環境各因素間、人體與外環境各因素間在生命活動的過程中不斷相互作用、相互影響的綜合性結果，衰老的原因是多方面的，衰老的機制也是復雜的。到目前為止，有關衰老的機理的理論還有很多，如中毒學說、傷害學說、生物鐘學說、微量元素衰老學說等等，都有其一定的實驗基礎，但都只是從一個側面來解釋衰老這一復雜現象，都有其局跟性，至今還沒有一個理論可以詳盡的解釋衰老的全過程。關于衰老機制的研究現在仍然是非常活躍的領域，并將受到越來越足夠的重視，因為它對于延緩衰老，保持人體健康長壽有著重要的意義。