游云張毅綜述廖福龍審校
微循環學雜志，2010，20(3)：53～55，61
血液在血管內的流動，對血管內皮細胞產生了平行于血流方向的剪應力(即血流對血管內皮的摩擦力)，以及垂直于血流方向的周應力(包括壓力與牽張力)，其中血流剪應力與血管相互作用及其生物學效應是當前的研究熱點。冠心病臨床治療中已應用剪應力效應，如強化體外反搏(EECP)可以提高剪應力，減少患者心血管事件的發生。因此從血液/血管/血流相互作用的角度，研究藥物對于機體生物力學因素的調整，以及生物力學因素對藥物代謝與藥效影響具有重要意義，也是亟待開展的新的研究領域。
1血流剪應力的臨床意義
在哺乳動物的進化、發展、生存與疾病過程中，血流剪應力與血管內皮之間的相互作用是決定心血管功能的一個重要因素。在血液循環系統的動態環境中，生理學、病理學、流體力學、生物力學、細胞生物學，分子生物學，系統生物學的相關研究結果均顯示：剪切誘導釋放的內皮源性物質，如一氧化氮(NO)、前列腺素、脂質過氧化酶、超極化因子、生長因子等參與調節了血管收縮與舒張、血栓形成與溶解、細胞黏附與運動以及血管新生等多方面的病理生理過程。
作為雙刃劍，局部血流剪應力不僅能促進動脈粥樣硬化的易感性，而且具有防治動脈粥樣硬化發生、發展的作用。研究發現。促進動脈粥樣硬化發生(炎癥、促凝)和預防動脈粥樣硬化(抗氧化、抗凝)的基因同時表達在動脈粥樣硬化敏感區，如有異常血流剪應力破壞了局部基因表達的平衡，從而使之向動脈粥樣硬化易感性發展。也就是說，異常的血流剪應力特征可以預測動脈粥樣硬化的發生發展。而正常血流剪應力對于維持內皮細胞穩態具有積極效應。這與《易經》中“一陰一陽之謂道，繼之者善也，成之者性也”的思想相一致。表現了宏觀世界與微觀世界的辯證統一。
微循環是循環血液行使物質和能量交換的場所，微循環血流占總血流量的大部分，微循環血流剪應力對于血循環中血管內皮細胞功能的調控具有重要作用。血管壁剪應力是刺激血管內皮釋放NO的重要因素。在失血性休克早期，如果血液被過度稀釋使血液粘度降低，引起血管壁剪應力下降，NO釋放減少，會引起微血管收縮，毛細血管塌陷(Capillary Collapse)和功能性毛細血管密度(Functional Capillary Density，FCD)減低，加重休克的低灌注狀態。采用適度提高粘度的液體復蘇方式對改善FCD、維持平均動脈血壓、改善微血管血流有重要的臨床意義。
2血流剪應力的多靶點效應(圖1)
血流剪應力通過多靶點影響內皮細胞，誘導多種生物學效應：
(A)血流剪應力可導致細胞膜蛋白的流動和變形，或者對離子通道蛋白產生直接力學效應。例如對鉀、鈉和鈣離子通道的局部活化及G蛋白活化等。剪應力誘導的細胞變形可以導致局部可溶性或鍵合的穩態調節輔因子的移位，進而引發多種生物學效應。
(B)血流剪應力可導致細胞間連結部位(Junction)結合蛋白分離或者組裝。例如，通過細胞間連接蛋白復合物——微孔微絲骨架變化進行力學信號傳導；或者引起血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)與VE-cadherin，β-catenin，PECAM-1等蛋白的相互結合。
(C)細胞骨架可以把剪應力力學信號傳導于細胞及細胞下基質的黏附部位(Adhesion Site)，例如，整合素的動力學改變或rhoA活化途徑。
(D)細胞核表面變形引起的機械誘導信號傳導。
因此，通過改善血流剪應力獲得治療效果具有自身獨特的優勢，因為血管內皮細胞無處不在，其生物學效應可以是全身的，也可以是局部的，例如通過定量運動將異常的血流剪應力恢復到正常水平；通過支架改進獲得優化的局部血流動力學特征等。
3改善血流剪應力的途徑
3．1運動
從古至今，有大量文獻描述了運動對于疾病的防治作用，主要從神經、體液、肌肉等方面進行論述；但是從運動提高血流剪應力，從而影響內皮細胞功能角度的研究才剛剛起步，已經有越來越多的研究證明定量運動與改善血流剪應力之間的相關性。
現代醫學證明：運動中產生的血流剪應力水平具有多重有益的效果。體內試驗表明運動可以降低血管樹末端的震蕩流。對于心血管系統，運動不僅可以改善局部血流狀態，提供局部的生物學效益，而且具有長期效應，從而預防動脈粥樣硬化的發生與發展。現代研究表明，經常鍛煉可以減少動脈和靜脈血栓形成的風險，而且這種做法也有全身抗凝和抗炎作用。經常體育鍛煉能增加血流量，提高血流剪應力，從而提高NO含量及其生物利用度。人或動物的運動都可以增加其心輸出量和局部血液灌流，心輸出量的增加和局部血液流動引起的動脈剪應力，通過影響血管內皮功能，產生積極的生物學效應。
3．2增強型體外反搏(Enhanced External Conterpulsation，EECP)
EECP作為一種無創的體外輔助循環裝置，為動脈粥樣硬化性心血管病人，尤其是那些不適合冠脈重建手術或傳統藥物療效欠佳的病人提供了新的治療措施。EECP在心臟舒張期序貫加壓于下肢和臀部，驅動血液形成雙脈沖搏動灌注于全身，提高舒張壓，加快血流速度，從而明顯提高血流脈動剪應力，直接作用于血管內壁，有利于促進血管內皮細胞形態與功能的改善與修復，有利于糾正全身性危險因素造成的血管內皮功能失調。一項采用比格犬進行EECP的實驗研究表明，與對照組相比，EECP可以促進心肌微血管新生，增加梗塞區域微血管密度，改善心肌微循環灌流。
3．3主動脈內球囊反搏術(Intra-Aortic Balloon Pump，IABP)
IABP術即經股動脈或升主動脈將球囊導管插入降主動脈，球囊內充以二氧化碳或氦氣，并與體外的氣源及反搏控制裝置相連。將患者的心電或血壓信號饋入反搏控制裝置，使球囊泵與患者的心臟搏動同步反向動作。患者心臟收縮時，反搏泵迅速將球囊排空；患者心臟舒張時，反搏泵球囊迅速充盈，從而達到反搏輔助循環的作用。該設備在心臟舒張時增加了血管內皮剪應力，可能有助于促進NO和其它剪應力依賴的內皮因子分泌。
3．4全身周期性加速運動(Periodic Whole Body Acceleration，PWBA)
Adams等優先采用無創方法，通過搏動性剪切力刺激內皮——即全身性、周期性加速心肺復蘇。其具體方法是動物或患者仰臥在木制平臺上，平臺下有交叉連接的不銹鋼磁道，尼龍車輪和馬達以驅動平臺靈活移動，連接馬達的放大器控制平臺的運動頻率和移動，從頭到足沿脊柱反復雙向移動。其復蘇原理可能是通過全身周期性加速運動使血管內皮剪切力增加，刺激內皮產生舒血管介質，增加生命器官的血流灌注。動物及臨床試驗表明PWBA除增加自身心率外，還增加血管搏動。在動物模型中，PWBA可產生足夠的前向血流以滿足重要器官血流需要和維持通氣等生物學效應。在健康動物應用PWBA 1h可誘導NO、前列環素、PGE2、t-PA產生及其適度激活。對于以大量藥物治療，或不適合接受外科手術的嚴重的心肌衰弱及跛行的病人，接受數星期PWBA治療后，生活質量及運動能力改善。
4血流剪應力與活血化瘀中藥聯合作用的生物力藥理學研究
血瘀證理論早期見于《內經》。《靈樞·本臟》曰：“血和則經脈流行”，《靈樞·經脈》曰：“脈道以通，血氣乃行”。可見氣血調和、脈道通利是血液正常運行的基本條件。血與脈兩方面的異常是導致血瘀證的病理基礎。現代研究表明血瘀證涉及血液流變學異常、炎癥反應、血栓形成以及微循環障礙等，這些病變的中間環節在于血管內皮細胞的變化。各種誘因如剪應力，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及氧化型密度低脂蛋白(ox-LDL)的作用均可引起血管內皮細胞激活。
近40年來的研究確證了活血化瘀藥一般都有擴張外周血管，增加器官血流量及改善血液的濃、粘、凝、聚狀態的作用。根據Poiseuille公式τ=4ηQ/πr3(式中τ、η、Q、r，分別表示剪應力、血液粘度、平均血流量、血管半徑)，藥物擴張血管或降低血液粘度使參數r和η改變可以顯著影響血流剪應力的大小。研究表明血液粘度對于維持外周血管阻力、血壓與心輸出量以及內皮細胞分泌NO所介導的活性因子之間的動態平衡具有重要作用。
因此，從生物力學角度觀察，活血化瘀方藥已經具有多靶點性質，其作用靶點與強度可以通過生物力藥理學(Biomechanopharmacology)的研究來進一步確定。
生物力藥理學是一門從維護血管正常功能為切入點，研究藥物與體內生物力學因素(包括血流剪應力)聯合作用的新興交叉學科。一方面，藥物通過擴張血管、降低血液粘度、抗氧化等效應調整體內的生物力學環境；另一方面，生物力學因素具有的生物學功能，也可能影響藥物代謝與藥效。
生物力藥理學作用可能通過以下3種途徑在心腦血管疾病防治中發揮作用：
(1)通過維持正常血流剪應力，使血管內皮細胞行使正常功能；
(2)在血液/血流/血管相互作用出現異常時，對血流剪應力進行調控，具有多靶向藥物樣作用；
(3)藥物與生物力因素的聯合作用。
在外周血管疾病中，正常血流的恢復不僅僅因局部灌流增加而產生局部效益，而且是調理全身功能的有效途徑，這也證明了生物力學因素本身所具有的療效。多因素、多水平析因設計是生物力藥理學研究的重要方法之一。
藥物與運動定量結合，調整血管內皮細胞功能，是中醫血瘀與血行研究的一個新領域。這類研究屬于生物力藥理學的研究范疇，因為運動引起體內生物力學因素改變，而生物力學因素(包括血流剪應力)與藥物因素的聯合作用與單純藥物作用是不一樣的。華佗認為運動使“血脈流通，病不得生”，并發展出五禽戲；這無疑是運動具有促進血行和活血化瘀功效的一個經典注釋。
參蓮方由丹參、穿心蓮組成，功善活血祛瘀、清熱解毒，是臨床常用藥。現代研究表明參蓮方具有活血化瘀、抗炎的效果。本實驗室前期研究結果表明：對低血流剪應力誘導的大鼠早期動脈粥樣硬化模型，參蓮方提取物與定量運動在改善血液流變學指標、降低炎癥因子MCP-1，NF-κB等方面具有協同作用。
5小結與展望
內皮細胞作為一個靶器官，接受因血流剪應力改變而引起的力學信號刺激。由于內皮細胞被認為是機體大的分泌器官，局部血流剪應力改變會引起全身反應。通過血流剪應力對內皮細胞進行微調，產生系統的或者局部的預期效應。因此如何調控血流剪應力是生物力藥理學中的技術關鍵之一。對于心血管病患者，已經有EECP、PWBA等調節血流剪應力的方法。對于未病人群，適量的運動則可通過調整血液循環力學達到預防疾病的目的。
生物力藥理學構架了從宏觀醫學到微觀生物學之間的橋梁，探索血管應力和藥物對于血管內皮細胞狀態與功能的聯合影響與規律，有望應用于心腦血管疾病與腫瘤等重大疾病的防治。從一個新的角度理解和研究重大疾病的防治，有可能取得創新性的進展。