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作者：李曉姜萍
期刊：中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志2000年2月
50年代以前，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能僅看作是血管內(nèi)壁的屏障。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)到血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅是血液和血管平滑肌的屏障，而且是高度活躍的代謝庫(kù)，它能合成多種血管活性物質(zhì)，從小分子氣體的一氧化氮(NO)到肽類大分子內(nèi)皮素(ET-1)與緩激肽，對(duì)血管的舒縮功能與血液的流動(dòng)性有重要的調(diào)節(jié)作用，對(duì)維持正常血液循環(huán)有重要的生理意義。本文試從中西醫(yī)結(jié)合角度說(shuō)明內(nèi)皮細(xì)胞損傷是血瘀證形成的重要原因，研究活血化瘀可從調(diào)理內(nèi)皮細(xì)胞功能著眼。
脈與血瘀
關(guān)于脈的生理功能，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脈是容血和行血的器官。經(jīng)云：“脈者，血之府也”，《靈樞決氣》云：“壅遏營(yíng)氣，令無(wú)所避，是謂脈”，指出脈的功能是“令無(wú)所避”，脈道通利是血液運(yùn)行的重要條件，故經(jīng)云：“脈道以通，血?dú)饽诵小保鹅`樞本臟》：“經(jīng)脈者，所以行血?dú)舛鵂I(yíng)陰陽(yáng)，濡筋骨，利關(guān)節(jié)也”。另外，《靈樞邪客》云：“營(yíng)氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血，以榮四末，內(nèi)注五臟六腑”，營(yíng)氣在脈中化以為血，說(shuō)明脈在血液的生成中也起一定的作用。
中醫(yī)學(xué)也認(rèn)識(shí)到脈的解剖形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，《靈樞脈度》：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”，將其分為經(jīng)脈，絡(luò)脈，孫絡(luò)，血絡(luò)，浮絡(luò)。絡(luò)脈具有滲灌血?dú)?，互滲津血，貫通營(yíng)衛(wèi)的功能。
脈一旦受到某種影響而閉塞不通或損傷破裂，從而造成血在脈中的循行不暢或瘀塞不流以及血液外溢，《靈樞經(jīng)脈》云：“脈不通則血不流”，《靈樞陰陽(yáng)二十五人》云：“其結(jié)絡(luò)者，脈結(jié)血不行，決之乃行”?？梢?，脈的功能正常是保證血液循行正常的重要條件，脈的功能受損必然與血瘀證的發(fā)生有密切關(guān)系。
血管內(nèi)皮細(xì)胞與血瘀
中醫(yī)學(xué)所認(rèn)識(shí)的臟象多是功能概念，中醫(yī)之“脈”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之“血管內(nèi)皮”雖不能等同，但較之其他臟腑組織有更大的相關(guān)性。血管內(nèi)皮細(xì)胞既有促栓促凝功能，也有抗栓抗凝功能。在正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)表面不會(huì)形成血栓，這是因?yàn)檎C具有抗栓抗凝的緣故。
EC表面可生成前列環(huán)素(PGI2)，EC的PGI2合成酶能利用在EC附近或在EC上的血小板所釋放的內(nèi)過氧化物合成PGI2，使PGI2/TXB2的比值維持在一定的平衡水平，PGI2的主要作用使抑制血小板的粘附與聚集，拮抗血栓烷A2，使血管擴(kuò)張。PGI2可轉(zhuǎn)變?yōu)?-酮-PGF1α，PGI2及6-酮-PGF1α可轉(zhuǎn)變?yōu)?-酮-PGE1存在于正常血漿內(nèi)，也有抑制血小板功能和擴(kuò)血管作用。
EC是體內(nèi)合成NO的主要細(xì)胞，NO除了松弛平滑肌以外，進(jìn)入血液的NO可抑制血小板聚集，抑制血小板粘附于血管內(nèi)皮下層的膠原等基質(zhì)，使聚集的血小板解聚。血小板在受損血管內(nèi)皮下的粘附及積聚是血栓形成的重要啟動(dòng)因素之一。NO和PGI2對(duì)抑制血小板激活有協(xié)同作用。EC還能生成13羥十八碳二烯酸(13-HODE)，可抑制血小板的粘附、聚集和對(duì)抗TXA2的作用。
EC可生成抗凝血酶的物質(zhì)，如粘多糖、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、外源性凝血途徑抑制物(EPI)。硫酸乙酰肝素與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，加速ATⅢ對(duì)凝血酶等凝血網(wǎng)子的滅活；血栓調(diào)節(jié)蛋白與凝血酶結(jié)合后，使凝血酶的促凝活性降低并使凝血酶激活蛋白C的速率大幅度提高，激活的蛋白C與蛋白S結(jié)合成復(fù)合物后只有很強(qiáng)的抗凝活性，能滅活凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ，激活的蛋白C有促內(nèi)皮細(xì)胞釋放出組織型纖溶酶原活化劑(tPA)和滅活PAI的作用。
EC可合成tPA，尿激酶型纖溶酶原活化劑(uPA)，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為具有活性的纖溶酶，將已生成的纖維蛋白或血塊中的纖維蛋白溶解。
EC不僅具有抗凝抗栓功能，還具有促凝促栓功能。EC可產(chǎn)生粘附蛋白如P-選擇素(Ps，又稱GMP-140)，內(nèi)皮細(xì)胞在受到凝血酶、組織胺、過氧化物等刺激后，可表達(dá)Ps，Ps既在血小板活化粘附中起關(guān)鍵作用，又在多型核白細(xì)胞、單核細(xì)胞游向內(nèi)皮，維持其在內(nèi)皮游動(dòng)，終期粘附于內(nèi)皮這一過程中起決定性作用，而且Ps是目前所知反映血小板活化與釋放反應(yīng)較特異的標(biāo)志物，在栓塞中起中間環(huán)節(jié)作用。EC可產(chǎn)生縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素、聚集和激活血小板的物質(zhì)如VW因子、血小板活化因子(PAF)，PAF是迄今所知很強(qiáng)的血小板誘聚劑。EC具有促凝作用，主要是通過產(chǎn)生組織因子，凝血因子Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ，纖維蛋白原及纖維蛋白，EC具有抑制纖溶作用，可合成和分泌數(shù)種纖溶酶原活化劑抑制物(PAI)，所有白細(xì)胞都能通過粘附蛋白粘附在EC上，顯示白細(xì)胞在血栓形成機(jī)制中起重要作用。
在正常情況，EC的促栓促凝與抗栓抗凝處于動(dòng)態(tài)平衡之中，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌眾多活性物質(zhì)，相互協(xié)同，相互拮抗，參與調(diào)節(jié)血管張力，抗血栓形成，止血，纖溶，維持正常的血液循環(huán)。在病理?xiàng)l件下，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，致使EDRF、PGI2等抗凝抗栓物質(zhì)的生成/釋放減少，而TXA2、ET等促凝促栓物質(zhì)生成/釋放增加，促使血管痙攣，血栓形成。
EC不僅是許多細(xì)胞因子作用的靶器官，在受到外界刺激活化時(shí)也可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子參與造血功能的調(diào)節(jié)，這與營(yíng)氣在脈中化血的功能有一定的聯(lián)系。
“營(yíng)行脈中，衛(wèi)行脈外”，絡(luò)脈可貫通營(yíng)衛(wèi)，衛(wèi)氣具有抗邪的功能，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫功能有相關(guān)性，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)到EC也通過其分泌的細(xì)胞因子和粘附因子參與機(jī)體免疫識(shí)別、免疫凋節(jié)、免疫效應(yīng)等階段，它是一重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。
血瘀證與內(nèi)皮分泌物質(zhì)的研究概況
目前有許多學(xué)者通過測(cè)定內(nèi)皮細(xì)胞分泌物質(zhì)以進(jìn)行血瘀證的研究。顧衛(wèi)等檢測(cè)30例腦血栓血瘀證患者急性期血漿tPA、PAI和α-顆粒膜蛋白(GMP-140)的含量，發(fā)現(xiàn)：腦血栓血瘀證的發(fā)病與纖溶功能減退及血小板活化程度的變化密切相關(guān)。蔡欽朝對(duì)20例血瘀證患者體內(nèi)NO及ET水平進(jìn)行檢測(cè)，并與健康對(duì)照組比較，結(jié)果顯示患者NO及NO/ET比值均明顯減低(P<0．05)，提示血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能異?？赡苁茄鲎C發(fā)病的病理基礎(chǔ)之一。
陳劍秋等發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血漿中GMP-140與ET的濃度明顯增高；糖尿病血瘀證這兩項(xiàng)指標(biāo)的變化比無(wú)血瘀證者更為明顯，結(jié)論：2型糖尿病患者血小板活化程度增強(qiáng)和內(nèi)皮細(xì)胞功能受損。施賽珠觀察，糖尿病患者存在有血小板活化、內(nèi)皮細(xì)胞受損、纖溶的改變等現(xiàn)象，在糖尿病血瘀證患者中其血小板活化、內(nèi)皮細(xì)胞損害尤為顯著。提示GMP-140、ET可作為反映糖尿病血瘀證的重要客觀指標(biāo)，同時(shí)亦表明了糖尿病血瘀證產(chǎn)塵生病理生理基礎(chǔ)。
活血化瘀藥有調(diào)節(jié)其功能紊亂的作用。王奇等用牛血清白蛋白和去甲腎上腺素?fù)p傷造成血瘀證兔模型，并用血府逐瘀湯治療，觀察其血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能的變化。結(jié)果表明，與正常對(duì)照兔比較，造型兔血漿中ET含量及PAI明顯增高，PGI2含量及tPA的活性明顯降低。血府逐瘀湯治療后，造型兔血漿ET含量明顯減少，PGI2含量顯著增加，并恢復(fù)到正常水平；tPA活性明顯升高(P<0．01)，PAI活性明顯降低。提示血瘀證血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能紊亂，而血府逐瘀湯對(duì)其具有調(diào)節(jié)作用。
林松波等研究顯示急性腦梗塞(ACI)患者存在血管內(nèi)皮損傷，血漿tPA活性、活性型tPA、PGF1α下降，而Ⅷ因子相關(guān)抗原(VWF)水平升高，結(jié)合活血化瘀治療有保護(hù)血管內(nèi)皮，改善纖溶系統(tǒng)、前列環(huán)素系統(tǒng)紊亂的作用。
雷燕對(duì)34例小穩(wěn)定性心絞痛(UA)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)表明，UA患者較正常對(duì)照組外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)數(shù)量及ET、內(nèi)二醛(MDA)和GMP-140濃度顯著增高，而纖細(xì)胞超氧化物歧化酶(SOD)和全血谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性顯著降低。提示UA患者存在嚴(yán)重的內(nèi)皮功能損傷，體內(nèi)血小板活化程度較高及抗脂質(zhì)過氧化能力下降。給予益氣活血方藥愈心痛膠囊后，血瘀征象明顯好轉(zhuǎn)，血中CEC數(shù)量及ET、MDA和GMP-140含量均顯著降低。而SOD、GSH-Px活性顯著升高，療效明顯優(yōu)于西藥對(duì)照組。提示愈心痛膠囊與抗心絞痛西藥有協(xié)同治療作用，可能是通過改善血管內(nèi)皮功能，拮抗ET，抑制血小板活化和減輕脂質(zhì)過氧化損傷等途徑來(lái)達(dá)到治療UA的目的。
吳旭采用缺血缺氧的血管內(nèi)皮細(xì)胞模型，觀察培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上清液的乳酸脫氫酶(LDH)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的變化。結(jié)果：缺血缺氧時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞上清液的LDH、ACE明顯增多。但應(yīng)用活血化瘀中藥的單體成分—蛻皮甾酮?jiǎng)t上清液的LDH、ACE較單純?nèi)毖毖鯐r(shí)明顯減少。說(shuō)明：蛻皮甾酮可能對(duì)缺血缺氧致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有一定的保護(hù)作用。
謝文光等分別用uPA、tPA激活纖溶酶原的纖溶試驗(yàn)，觀察了20余種常用活血化瘀藥對(duì)纖溶的影響。
綜上所述，血管內(nèi)皮損傷與血瘀證發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，通過測(cè)定內(nèi)皮細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)或進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察可研究血瘀證發(fā)生機(jī)制和活血化瘀藥的作用機(jī)理。
傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是兩個(gè)不同的理論體系，尋找一個(gè)恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)合點(diǎn)是中西醫(yī)結(jié)合研究的關(guān)鍵之一。因此進(jìn)一步深入研究血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能的改變與血瘀證、活血化瘀的關(guān)系，必然能進(jìn)一步加深對(duì)其實(shí)質(zhì)的了解。