衛生部中日友好醫院作者：李宏亮
胰島素抵抗(IR)和胰島β細胞功能減退是2型糖尿病(T2DM)發病的兩個關鍵因素，但T2DM的病因和發病機制尚未完全闡明。近年來眾多證據表明，肥胖時伴有細胞應激和炎癥信號通路的激活，并提出氧化應激學說、炎癥病因學說等，且2004年氧化應激及2007年炎癥學說相繼獲得ADA大獎（Banting）。近研究發現，內質網應激與糖尿病IR和β細胞功能減退密切相關，也是此次ADA研究熱點之一，內質網學說能否獲得下一個ADA大獎呢？這也是備受大家關注的問題。
1.氧化應激與2型糖尿病
2004年6月，在第64屆ADABanting獎獲得者Brownlee教授闡明了高血糖誘導的氧化應激，是糖尿病并發癥發生的共同病理生理通路。糖尿病患者持續的高血糖水平，誘導了細胞內產生大量反應性氧化產物（ROS），并導致細胞損傷。現認為T2DM時高血糖癥誘導了氧化應激，而后者參與了胰島β細胞功能受損及外周胰島素抵抗的發生發展。
氧化應激損傷胰島β細胞的具體機制目前尚不完全清楚。研究發現ROS可導致PDX-1mRNA表達降低，誘導PDX-1合成降低，從而使胰島素合成減少。ROS對PDX-1基因表達及其活性的影響主要是通過激活JNK通路而實現的。此外，ROS可減少血漿還原型谷胱苷肽水平，損傷胰島β細胞膜的結構和功能，降低胰島素的分泌。UCP-2可減少ROS生成，誘導UCP2表達上調可降低葡萄糖刺激的胰島素分泌。ROS也可通過細胞膜脂質過氧化及影響線粒體ATP生成，使細胞內游離鈣離子增加，進而激活磷脂酶促進膜磷脂分解，并激活脂加氧酶和環加氧酶形成具有高度生物活性的炎性介質導致β細胞損傷調亡。
氧化應激時被激活的多種應激敏感通路可能與外周組織胰島素抵抗發生有關，如NF-κB、PI-3K、MAPK及JNK通路等。尤其近來發現在中國倉鼠卵巢細胞中，氧化應激活化的JNK通路可增加IRS-1的絲氨酸磷酸化及抑制胰島素刺激的酪氨酸磷酸化，抑制胰島素信號通路轉導。另外TNFα是一種致炎因子，能導致ROS升高，使用ROS清除物質可減輕胰島素抵抗，過度表達ROS清除物質可提高胰島素敏感性。有關機制仍需進一步探討。
2.炎癥反應與2型糖尿病
20007年第67屆ADA授予Larry C.Deeb博士杰出的科學成就獎（又稱班丁科學獎）。其演講題目是《肥胖和糖尿病的炎癥基礎》。肥胖常伴有胰島素抵抗、代謝異常和炎癥反應，而脂肪組織與炎癥發生有關。白色脂肪組織含有成熟脂肪細胞和基質血管細胞均有TNFα表達。TNFα表達增強可導致外周組織胰島素抵抗，將TNFα基因敲除小鼠后，TNFα表達降低，可緩解胰島素抵抗。胰島素作用于脂肪細胞胰島素受體，通過下游PI3K和Ras復合物發揮共生理和病理作用。TNFα可使胰島素受體絲氨酸磷酸化增強，胰島素受體酪氨酸磷酸化降低，起到抑制胰島素生物學作用。另外研究發現JNK這一重要激酶，在代謝病炎癥反應發生中起積極作用。TNFα可激活JNK，將JNK基因敲除后則可使TNFα誘導的炎癥反應緩解，胰島素抵抗改善。
炎癥分子標記物的發現不僅有助于了解發病機制，而且能針對關鍵部位進行新的治療靶點，例如JNK在一些代謝病如肥胖病、糖尿病、動脈粥樣硬化，非酒精性脂肪肝炎發生中的起重要作用，炎癥因子可以抑制胰島素的作用。Larry C.Deeb博士還指出內質網是重要的細胞器，是蛋白質翻譯合成的場所。當內質網處于應激狀態，可有非折疊的蛋白質反應，導致炎癥。內質網應激（ERS）可通過JNK通路活化胰島細胞凋亡，分泌功能受損。通過藥物如通道伴侶蛋白修復內質網或抑制JNK通路是一種治療措施，能改善胰島細胞生存活力和胰島素分泌。另外還指出STAMP2是與內臟脂肪組織相關，調控炎癥反應的關鍵性蛋白。脂肪組織缺乏STAMP2可導致過度的炎癥反應。內臟脂肪STAMP2基因敲除的小鼠可表現出過度的炎癥反應，胰島素抵抗，糖尿量受損和脂代謝的紊亂，推測STAMP2和JNK參與了炎癥反應和代謝性疾病的發生。
3．內質網應激與2型糖尿病
內質網（ER）是真核細胞中蛋白質翻譯合成和細胞內鈣離子的儲存場所，對細胞應激反應起調節作用。ERS是指由于某種原因使細胞內質網生理功能發生紊亂的一種亞細胞器病理狀態。目前研究發現ERS在T2DM的胰島β細胞功能受損及外周胰島素抵抗中占據著重要的地位，也是今年ADA大會研究熱點。
胰島β細胞具有高度發達的內質網，過度的ERS可能導致β細胞功能受損，甚至凋亡。Scheuner D等研究發現eIF2α突變純合子鼠其胚胎和新生鼠體內均存在著嚴重的β細胞缺乏及胰島素含量顯著降低，從而提示eIF2α在高脂誘導的胰島功能損傷中起到了保護作用。ERS通過CHOP、JNK和Caspases途徑介導的β細胞調亡是導致糖尿病發病另一重要機制。研究發現雜合子Akita小鼠，由于胰島素基因突變干擾了胰島素二硫鍵的形成，使蛋白錯誤折疊，加重內質網應激，誘導CHOP表達增強，導致β細胞調亡；而在CHOP敲除小鼠中誘導Akita突變后，可保護β細胞數目并使得高血糖發生被延遲。
Ozcan U等發現肝細胞發生ERS時IRS-1的酪氨酸磷酸化明顯降低，而JNK依賴性的絲氨酸磷酸化是升高的；而阻斷JNK通路后，可逆轉ERS引發的上述變化，提示ERS可通過促進JNK依賴性的IRS-1絲氨酸磷酸化而影響胰島素的受體信號通路，導致胰島素抵抗。進一步說明ERS可通過JNK通路活化導致細胞胰島素受體信號通路抑制。氧調節蛋白150（ORP150）是一種內質網分子伴侶，研究表明ORP150可保護細胞免受ERS所致損傷。
4.JNK通路與2型糖尿病
氧化應激、炎癥反應及內質網應激導致T2DM胰島β細胞功能損傷和外周胰島素抵抗的機制均十分復雜，有許多的因子和通路被激活并發揮作用，而ERS、氧化應激及炎癥反應均可通過誘導活化JNK通路參與T2DM的發生發展，阻斷JNK通路可改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗。
Kaneto H等發現在體外誘導小鼠胰島發生氧化應激時先是JNK通路被活化，誘導PDX-1活性的降低，抑制胰島素基因轉錄，造成了β細胞功能受損。Kaneto等還構建一種JNK抑制性多肽，經腹腔注射到C57BL/KsJ-db/db鼠體內，發現接受JHTF處理鼠的非空腹血糖水平明顯降低。目前認為JNK通路活化參與了肥胖及糖尿病外周組織胰島素抵抗的發生。Hirosumi J等將高脂喂養肥胖鼠的JNK基因敲除后，發現其同野生型鼠比較，IRS-1絲氨酸磷酸化水平降低，胰島素敏感性增加，提示阻斷JNK通路可減輕胰島素抵抗及改善糖耐量，對糖尿病來說是一種潛在性治療途徑。
5．展望
總之，氧化應激、炎癥反應及ERS在糖尿病發病中均起了重要作用，隨著ERS學說研究的不斷深入，不斷的完善，可能揭示糖尿病發病的新機制，我們相信該學說非常有可能獲得下一個ADA大獎。另外，JNK通路是上述三者的共同通路，抑制JNK通路能夠改善β細胞合成分泌胰島素功能，并可能改善胰島素抵抗，從而可能成為糖尿病治療的潛在性靶點。