楊東升 劉曉莉 喬德才
《中國康復醫學雜志》2012年03期
【作者單位】： 浙江工業大學體育科學研究中心；
北京師范大學體育與運動學院；
作者簡介：楊東升，男，講師，博士；收稿日期：2011-10-18
近年，乳酸被研究證實不再是代謝的“廢物”和身體的“毒物”，而是重要的能量源泉。這個結論徹底顛覆了以往的關于腦能量代謝的研究結論，也將腦能量代謝帶入一個全新的研究領域。運動疲勞與腦能量代謝是研究的熱點問題，關于腦能量代謝與運動疲勞也重新引起了體育科研工作者的關注和興趣，然而以往的研究成果與學術觀點已經不能再作為科學依據，而較新的研究成果與結論零散而且具有較大爭議，可供國內研究者直接參考的信息非常有限。因此，本文對目前國內外新的相關研究及存在的問題進行了概括與評述，同時提出了我們的質疑與思考，分析了造成目前具有爭議性研究結果的原因以及對未來研究的展望，以期能為相關的研究提供啟示。
運動性中樞疲勞是指由運動引起的中樞神經系統不能產生和維持足夠的沖動到運動所需的肌肉的現象。腦的能量代謝是腦功能活動的物質基礎，在維持神經元的膜電位、突觸的活性及突觸活動方面均起著非常重要的作用。因此，機體運動過程中的能量代謝平衡是保證中樞神經系統持續向外周發放神經沖動的保障，也是決定運動性中樞疲勞的關鍵因素。關于腦能量代謝與運動性中樞疲勞的研究很多，但是早期研究者們主要集中于腦葡萄糖及氧的代謝。隨著腦科學研究的深入，人們發現腦除了利用葡萄糖作為能量代謝底物以外，還可以依賴乳酸來供給能量，證實了乳酸在星形膠質細胞和神經元的能量信息傳遞和腦功能活動的能量代謝偶聯中發揮著重要作用，提出“中樞乳酸穿梭”假說(astrocyte-neuron lactate shultle hypothesis，ANLSH)。隨著乳酸被賦予了嶄新的腦代謝角色，關于腦能量代謝與運動性中樞疲勞機制的研究再度成為研究者們所關注的焦點，各國學者進行了大量的研究工作。
1 腦葡萄糖代謝與運動性中樞疲勞
中樞神經系統功能活動的增加將導致中樞神經能量需求增加。運動狀態下，作為神經系統重要的能量代謝物質葡萄糖，其吸收、利用和代謝都具有自身的特點。Be’quet等研究發現運動過程中中樞葡萄糖代謝和血糖濃度存在著直接的關系，機體力竭運動后盡管低血糖，但還是能夠顯著增加腦葡萄糖的代謝，提示在運動后存在著腦的特殊的中樞葡萄糖轉運與調節機制。Kemppainen等發現隨著運動強度的增加，大腦皮質的葡萄糖代謝率(rGMR)降低，提示運動過程中腦對于葡萄糖的攝取隨著運動強度的增加而減少，機體的運動能力與腦的葡萄糖代謝有密切的關系，受過良好訓練的人在大強度運動過程中其腦額葉葡萄糖的攝取較沒有訓練過的人降低的更為顯著，說明運動訓練不僅可以促進肌肉和心臟系統的能量代謝能力，而且對于腦的葡萄糖代謝也會產生深遠而積極的影響作用。5-HT是腦組織重要的抑制性神經遞質，運動過程中中樞腦區5-HT的增多被認為是導致中樞疲勞產生的主要原因，Be’quet等研究發現腦細胞外液中的葡萄糖與5-HT系統代謝之間也有密切的聯系。運動過程中在海馬區直接注射葡萄糖，可以通過影響5-HT的釋放和再攝取途徑而抑制運動所引起的5-HT釋放的增加(圖1)，證實運動過程中腦葡萄糖的代謝與運動性中樞疲勞之間有密切的關系。有動物實驗發現，頸動脈注射葡萄糖能夠顯著推遲疲勞的出現而增強機體的運動能力，提示增強腦葡萄糖的供應能推遲機體疲勞的出現。因此，運動前及運動中補充碳水化合物被很多人所采用，以期推遲機體疲勞的出現，提高運動能力。然而Be’quet研究組進一步的實驗結果卻否定了這種做法。雖然腦細胞外液中高濃度的葡萄糖可以抑制5-HT的釋放，但是在運動前或運動過程中通過增加外周血液中葡萄糖水平，由于運動過程中特殊的葡萄糖轉運機制，高濃度的血糖并不能通過血腦屏障進入腦組織，抑制腦中5-HT的水平，相反運動過程中外周高濃度的葡萄糖反而會導致腦葡萄糖水平持續下降，以及5-HT合成的增加(圖2)，將導致機體在運動結束后恢復期的疲勞感加重，提示雖然運動前或運動中補充葡萄糖可以增加機體的運動能力，但是這樣對于運動疲勞以后的恢復卻是不利的。
2 腦乳酸代謝與運動性中樞疲勞
2．1 乳酸與腦的能量代謝
傳統觀點認為葡萄糖是神經元活動的主要能源物質，神經元活動所引起能量需求的增加主要通過葡萄糖的氧化代謝來滿足。腦組織中乳酸的產生是糖酵解活性暫時超過氧化代謝速度的結果，是腦細胞無氧糖酵解產生的代謝廢物或是中樞神經系統缺血缺氧損傷的標志物，在腦的代謝過程中沒有其他作用。然而近年來的大量研究證實腦也可以利用乳酸作為能量底物，其不僅可氧化利用血源性乳酸，并且星形膠質細胞能夠將從血液中攝取的葡萄糖轉變為乳酸提供給神經元作為能源物質，尤其是當神經元的功能活動增加的時候乳酸更是腦主要依賴的能量物質，在腦的代謝過程中發揮著重要作用。神經元主要利用氧化代謝能量底物的方式為其高水平的突觸活動提供能量，在神經元細胞外葡萄糖和乳酸濃度接近于生理水平的情況下，神經元氧化乳酸的速率為氧化葡萄糖速率的10倍，90％的神經元氧化代謝由乳酸提供，其余10％則依賴于葡萄糖來源的丙酮酸。神經元在細胞外乳酸和細胞內糖酵解生成的乳酸/丙酮酸之間對前者顯示動力學上的優先利用。因此，神經元還只有優先氧化利用乳酸的特性。運用PET技術的研究也證明即使是在血糖正常的情況下乳酸也可優先于葡萄糖作為腦代謝的燃料，說明無論是在缺血等病理狀態下還是正常神經活動時，乳酸可優先于葡萄糖被神經元利用氧化供能。
2．2 腦乳酸代謝與運動性中樞疲勞
機體在安靜狀態下，動脈血乳酸的濃度小于1mmol/L，但是在大強度運動過程中，血乳酸濃度高達30mmol/L；研究發現當腦組織與外周血的乳酸濃度差超過1．5 mmol/L時，乳酸即通過一元羧酸轉運蛋白轉運穿過血腦屏障進入腦，而當外周血中乳酸濃度超過15 mmol/L時，腦對于乳酸的攝取量即超過葡萄糖的攝取量，腦對于乳酸的這種攝取也是腦代謝所驅動的。所以，大強度的運動過程中肌肉所產生的高濃度的乳酸很可能通過血腦屏障進入腦，進而參與腦的能量代謝。Ide-K等研究發現機體在極量運動過程中腦對于乳酸的攝取顯著增加，說明了運動過程中肌肉代謝所產生的乳酸能夠被大腦所攝取并作為能量底物為神經元的急性活動提供能量。Kemppainen等的研究發現運動過程中大腦對于乳酸的攝取間接地降低了葡萄糖的攝取，說明在運動過程中，神經元優先利用乳酸而非葡萄糖作為其代謝底物，進一步證實乳酸是運動過程中腦所主要依賴的能量底物。
乳酸雖然可作為主要的能量代謝底物在運動過程中為神經元提供能量，以彌補運動過程中腦的能量供應不足，然而過量的乳酸又會導致中樞乳酸堆積產生酸中毒。有學者認為運動性中樞疲勞與運動所導致的腦內乳酸堆積有密切的關系，提出腦內乳酸蓄積也可能是導致中樞疲勞的重要因素。不同濃度的乳酸可使皮質腦電圖受到抑制，波幅降低，頻率減慢且腦皮質5-HT含量也隨著乳酸濃度的增高而增加，說明了乳酸可能通過改變細胞的微環境和與神經遞質的相互作用而影響神經系的興奮性，導致中樞疲勞的出現。王靜等研究發現在大強度的運動后腦乳酸含量顯著增高，表明中樞疲勞發生時腦乳酸堆積，并提出乳酸堆積可能是中樞疲勞的機制之一。然而關于運動疲勞后腦內乳酸的代謝情況尚存爭議，Dalsgaard等的研究卻發現在力竭運動后，腦盡管從外周血中攝取了大量的乳酸，但用NMR掃描在腦內并沒有出現乳酸堆積現象，而且腦脊液中乳酸濃度也沒有明顯升高。認為在運動過程中大腦從血液當中攝取的乳酸以及內源性的星形膠質細胞酵解所產生的乳酸均在運動過程中被神經元消耗掉了。
3 糖原代謝與運動性中樞疲勞
疲勞機制的“耗竭學說”認為疲勞是由于機體的能量物質耗竭引起的。運動過程中能量代謝物質的供給不足是導致疲勞的關鍵因素之一。“耗竭學說”是基于外周的能量代謝而提出的，隨著人們對于腦的研究的不斷深入，研究發現此學說同樣適用于中樞神經系統。中樞疲勞是中樞神經系統不能產生或維持足夠的神經沖動到達所支配的工作肌所致。而腦的能量代謝是運動過程中保證中樞神經系統持續向外周發放神經沖動的物質基礎。很多學者認為運動性中樞疲勞與運動過程中的中樞能量底物的不足密切相關。長時間的大強度運動導致腦內的糖原耗竭可能就是中樞疲勞的機制之一。糖原是腦能量很大的儲備庫，主要儲存在星型膠質細胞中。有資料表明當神經元活動增加時，糖原可被直接酵解為丙酮酸，進而再被氧化為乳酸進入“乳酸池”為神經元提供能量。運動過程中，腦的活動急劇增加，能量需求也隨之增加，而乳酸穿梭盡管快，但還是不能滿足中樞神經元急性活動時的能量需求。糖原的分解速率是非常迅速的，所以中樞隨即啟動糖原分解代謝，為神經元提供能量以保持神經系統功能活動急性增加時的代謝平衡。運動過程中腦雖然可以攝取外周血中的葡萄糖和乳酸作為能源物質，但還是不能滿足運動中腦的能量需求，大腦隨即啟動了腦的能量儲備體系——糖原為神經元提供能量，而運動后腦額外攝取的碳水化合物很可能是對運動過程中所消耗糖原的補償，用于重新恢復腦的糖原儲備。有研究報道，運動狀態下神經元主要依靠神經膠質細胞酵解糖原生成的乳酸為神經元供能，在力竭性運動過程中，能量消耗增大，導致糖原耗竭，能量供需短暫失衡，運動終止。但也有學者得出不同的研究結果，王靜等卻報道中樞糖原在大強度的運動后并沒有發生顯著性的變化。
4 中樞代謝吸收率與運動性中樞疲勞
Dalsgaard等在Ide-K等研究的基礎下發現機體在安靜狀態下，腦的代謝率(metabolicratio，MR)(O2/葡萄糖)值接近于6，而在機體參與全身性的身體運動時，MR達到至低點，大強度的運動MR甚至低于3，提示大約有50％的碳水化合物(大約相當于10mmol的葡萄糖當量)是通過非氧化的形式提供能量的。因此，他將機體在運動過程中，腦對于O2，葡萄糖和乳酸的攝取用于反映腦的代謝水平，用O2/(葡萄糖+1t/乳酸)表示中樞的代謝吸收率，發現運動強度能夠影響中樞的代謝吸收率，力竭性的運動使腦活動增加，腦對乳酸的攝取增加，代謝吸收率降低，而此種降低主要與腦中的去甲腎上腺索(NE)介導的多種因素有關。進一步的研究發現極量的運動導致腦的代謝吸收率從安靜狀態下的6．1下降到力竭即刻的3．7，而亞極量的運動腦的代謝吸收率沒有發現明顯的變化，同時O2/葡萄糖也由5．7在運動后即刻降低到至低點3．6，在20min后才恢復到安靜時的水平(圖3)。因此Dalsgaard提出機體在力竭性的運動過程中腦對于乳酸和葡萄糖的攝取速率高于氧的攝取速率，并指出腦的代謝吸收率降低可能是“中樞疲勞”的一個代謝指標。
然而，用中樞代謝率反映運動過程中腦的能量代謝特征及其與中樞疲勞之間的關系也存在一些弊端。外周血乳酸的水平和中樞代謝率的關系非常密切，研究證實在外周血乳酸達到峰值的時候，腦的代謝率更低。所以，在研究中樞代謝吸收率的過程中，還應充分考慮外周代謝的變化情況。大強度運動時外周血中低血糖和高乳酸的特點將會導致腦對于這兩種物質的攝取和代謝產生一系列的變化，使得揭示中樞疲勞時腦的能量代謝規律更加復雜。其次，運動過程中和恢復期即刻中樞代謝率的降低的機制至今沒有完全闡述清楚，而且運動過程中代謝率的降低還與糖原的代謝有直接的關系。糖原是腦能量的儲備庫，在腦能量代謝過程中占有重要的地位，糖原參與中樞代謝將直接影響中樞代謝率的變化情況。因此，在中樞代謝率與中樞疲勞的研究中還因充分考慮糖原在其中的作用。
5 展望
自從乳酸被證明是腦的主要的能量物質以來，圍繞腦能量代謝與運動性中樞疲勞的研究各國學者做了大量的研究工作，取得了矚目的成績。但不同研究結果間也存在著較大的差異，尤其是關于中樞疲勞時乳酸和糖原的代謝的研究，造成這種差異的原因可能與研究方法有關。運動性疲勞是在運動過程中發生和發展的，所以針對運動性疲勞機制進行研究也應在清醒運動狀態下進行，處死后動物所得實驗結果較難再現運動性疲勞發生的真實規律，因此選擇在活體狀態下進行研究是揭示運動性中樞疲勞生理機制的較為理想的方法。現有關于腦能量代謝與運動研究中所采用的MRI、PET，以及SPECT等技術雖然可實現在活體狀態下對腦的能量代謝變化進行測定和觀察，但只能對運動前和運動后的變化進行比較，將之用于機體運動過程中的腦能量代謝進行研究卻非常困難。此外運動過程中的中樞能量代謝是一個連續變化的動態過程，且變化速率非常迅速，因此針對運動與中樞能量物質代謝的研究也應盡可能地在活體檢測方法的前提下選擇時間分辨率較高的在線的測試方法來進行。隨著活體生命分析技術的不斷進步，微透析技術與液相色譜(HPLC)聯用和微透析與電化學檢測等設備聯用的方法即可成功的實現在清醒動物的運動狀態下對其腦的生理變化機制進行動態觀察研究，將為進一步揭示運動與腦的神經生物學機制提供便利。
腦內糖原是腦能量非常大的儲備庫，在運動過程中的腦能量代謝體系中發揮著重要的作用，然而關于糖原與中樞疲勞的研究卻不多，特別是關于大強度運動過程中糖原的動態變化的研究更少，這可能與實驗方法和手段的局限有關，然而這對于揭示腦能量代謝與運動性中樞疲勞的機制卻是至關重要的。關于中樞疲勞與中樞能量代謝的研究，運動過程中腦內糖原的動態研究應作為今后研究者們重點關注的問題。